Фальсификации в деле амилоидного Альцгеймера: комментарий обвиняемой стороны
Некоторое время назад мы рассказали о том, что в журнале Science вышла статья о фальсификации изображений в одной из ключевых научных статей, подтверждающих «амилоидную» теорию патогенеза болезни Альцгеймера. 22 июля на портале Alzforum тоже рассказали об этой статье, и первым комментарием к ней был развернутый ответ Карен Аш (Karen Hsiao Ashe), одного из соавторов той самой статьи, в которой были сфальсифицированы изображение. Мы считаем правильным опубликовать перевод этого комментария.
Что касается статьи Чарльза Пиллера в Science, я не могу комментировать утверждения об изображениях, которые, возможно, были ненадлежащим образом изменены моим бывшим коллегой доктором Сильвеном Лесне, поскольку в настоящее время он находится под официальным расследованием в Университете Миннесоты. Однако я прокомментирую его научные утверждения, потому что его описание моих научных выводов является неточным.
Статья в Sciecne подразумевала, что моя работа ввела в заблуждение исследователей в области болезни Альцгеймера, поощряя разработку методов лечения, нацеленных на амилоидные бляшки, которые, как известно большинству из нас, состоят из Αβ. На самом деле, на протяжении более 20 лет я постоянно выражала опасения по поводу того, что препараты, нацеленные на бляшки, скорее всего, окажутся неэффективными.
Основываясь на моей опубликованной работе (Liu et al., 2015; Ashe, 2020), ясно, что существуют две общие формы Aβ, тип 1 и тип 2. Одна конкретная форма типа 1 (упоминаемая в наших статьях как Aβ* 56, а в научной статье как “токсичные олигомеры”), как было показано моей лабораторией и другими, ухудшает функцию памяти у мышей. Форма Aβ 2-го типа обнаруживается в амилоидных бляшках. Именно на эту последнюю форму разработчики лекарств неоднократно, но безуспешно нацеливались. Не было никаких клинических испытаний, нацеленных на форму Aβ 1-го типа, форма, которая, как показали мои исследования, более актуальна для деменции. Г-н Пиллер ошибочно смешал [ в своей статье]две формы Aβ.
У читателей статьи г-на Пиллера [судя по всему] сложилось сильное впечатление, что стремление к Aβ-таргетной терапии болезни Альцгеймера, которое, я согласен, было разочаровывающе негативным и дорогостоящим, каким-то образом было вызвано и/или подпитано статьей в Nature 2006 года. Читатели должны знать, что это — просто неправда и что десятилетия исследований генетики человека и мышиных моделей во многих лабораториях привели многих разработчиков лекарств к выводу, что Aβ является весьма вероятной мишенью.
Статья г-на Пиллера объединила две разные проблемы: а) разочарование в связи с трудностями разработки лекарств от болезни Альцгеймера; и б) конкретное обвинение в научных нарушениях, связанных с рядом статей об одном конкретном аспекте гипотезы Aβ. Создавать у читателя впечатление, что последний случай несет тяжелое бремя ответственности за первое, как он это сделал в своей статье, значит, вводить его в заблуждение.
Я десятилетиями работала над тем, чтобы понять причину болезни Альцгеймера, чтобы можно было найти лучшие методы лечения для пациентов, и с ужасом обнаружила, что коллега, возможно, ввел меня и все научное сообщество в заблуждение, подделав изображения. Однако помимо этого, огорчает тот факт, что крупный научный журнал грубо искажает и значение моей работы.
Для получения дополнительной научной информации я хотела бы прокомментировать статус исследований Aβ*56 и Aβ-олигомеров в более широком смысле. Ранее мы сообщали, что Aβ*56 представляет собой SDS-стабильную сборку Aβ, которая ухудшает функцию памяти у мышей Tg2576 (Lesné et al., 2006). Доктор Пэн Лю и другие коллеги из моей лаборатории подтвердили и расширили эти результаты; мы классифицировали олигомеры Aβ, разделив их на два типа, тип 1 и тип 2, которые различаются по структуре, пространственному распределению и временной экспрессии, и предположили, что тип 1 образуется путем первичной нуклеации, а тип 2 — путем вторичной нуклеации (Liu et al., 2015).
Основываясь на этих данных, я выдвигаю гипотезу, что Aβ*56 является метастабильным олигомером 1-го типа, что может сделать его удручающе неуловимым. Его обнаружение должно проводиться с осторожностью, как описано в статье г-жи Марианны Грант, доктора Кэти Захс и коллег (Grant et al., 2019). [Примечание редактора: С 2017 года Кэти Захс является специалистом по биокурации в Alzforum].
Используя канонические антитела, специфичные к Aβ-эпитопу, мы подтвердили, что высокомолекулярная, SDS-стабильная сборка Aβ соответствует Aβ*56 (Grant et al., 2019; Liu et al., рукопись в стадии подготовки). Доктор Лю и другие штатные ученые в наших лабораториях регулярно и воспроизводимо обнаруживают Aβ*56 в подгруппе мышей Tg2576 и J20. Основным направлением нашей текущей работы является определение вторичной и четвертичной биофизических структур олигомеров 1-го типа, что может помочь объяснить, почему современные методы лечения Aβ, нацеленные на олигомеры 2-го типа, возможно, оказались не столь эффективными, как когда-то надеялись. Другим направлением является разработка моноклональных антител против олигомеров 1-го типа, которые могли бы проложить путь к новым Aβ-терапевтическим средствам.