Инновационная молекула станет основой антидепрессанта нового поколения
Клиническая депрессия, или большое депрессивное расстройство — это не просто модное название для подавленного настроения, а комплекс тяжелых симптомов. Пациенты с таким диагнозом не способны испытывать радость, страдают от чувства вины, слабости, апатии и усталости, у них ухудшаются когнитивные функции и память, возникают проблемы со сном и аппетитом. Подобное состояние может длиться месяцами, а в тяжелых случаях – годами, из-за чего человек может потерять работу и думать о суициде. Справиться с ним практически невозможно без правильной медицинской помощи — комбинации лекарств и психотерапии. Российские ученые из ФИЦ «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН испытали на грызунах новый потенциальный антидепрессант. Революционный подход к лечению депрессии и связанной с ней деменцией описан в научной статье, опубликованной в одном из самых авторитетных журналов в области нейропсихофармакологии — ACS Chemical Neuroscience, в котором было опубликовано всего шесть статей российских авторов за всю историю журнала и ни одной за последние три года.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения от клинической депрессии в мире страдают 5% взрослых. Для борьбы с этим расстройством существует немало лекарств, но помогают они не всем. Порой пациенты вынуждены перепробовать 2-3 препарата, чтобы найти тот, который им подойдет, а часто такого препарата не находится вовсе. Более того, у антидепрессантов встречаются пусть и редкие, но опасные побочные эффекты. Препараты из класса ингибиторов обратного захвата серотонина могут вызвать серотониновый синдром и нарушать ритм работы сердца, а ингибиторы моноаминоксидазы не сочетаются с препаратами от повышенного артериального давления, а при приеме одновременно с пищей, содержащей тирамин (выдержанные сыры, шоколад, копченое мясо), могут привести к гипертоническому кризу. Поэтому важно продолжать поиск новых антидепрессивных лекарств для реализации индивидуального подхода к каждому пациенту. Один из потенциальных антидепрессантов с новым механизмом действия на животных исследовали ученые из лаборатории биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН.
«ACS Chemical Neuroscience, где была опубликована наша работа, — один из известных и влиятельных журналов в области психофармакологии. Добиться этого было непросто: статью оценивали пятеро независимых рецензентов, и наши ответы на их вопросы заняли 48 страниц», — рассказал о своей работе доктор фармацевтических наук Вадим Макаров, заведующий лабораторией биомедицинской химии ФИЦ Биотехнологии РАН.
Полтора года назад лаборатория Вадима Макарова выиграла конкурс грантов Минобрнауки России на открытие молодежных лабораторий. В организованной в ФИЦ Биотехнологии РАН специализированной молодежной лаборатории медицинской химии психотропных средств и проводится исследовательская работа, посвященная разработке нового кандидата в антидепрессанты на основе виндебурнола. Сам виндебурнол — синтетическое производное алкалоидов группы эбурнамин-винкамин, известных своими разнообразными фармакологическими свойствами. То же действующее вещество ученые испытывают и на моделях других заболеваний центральной нервной системы, в том числе болезни Альцгеймера и рассеянного склероза. Исследование проводится в сотрудничестве с Национальным медицинским исследовательским центром психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского. Индустриальным партнером проекта выступает группа компаний «Р-Фарм», оказывающая организационную и финансовую поддержку — при ее участии проводится поиск действенных производных эбурнамина, а также планируется разработка масштабируемого метода полного синтеза лучшей молекулы и ее исследования на животных моделях.
Основное действующее вещество прототипа лекарственного препарата (виндебурнол) способно влиять на жизнеспособность нервных клеток, а также нейромедиаторов, что дает возможность использовать это соединение для лечения различных заболеваний, связанных с гибелью нейронов и нарушением памяти.Обширное покрытие заболеваний, для лечения которых может быть использован будущий препарат, достигается за счет уникального механизма активации тирозин гидроксилазы в голубом теле мозга, за счет чего происходит регуляция синтеза многих нейромедиаторов и достигается образование новых межнейронных связей.
Для исследования биологи использовали специально разработанную модель депрессии у крыс и мышей. На грызунов длительное время (21 день) воздействовали ультразвуком, провоцируя у них тем самым подавленное состояние. Одновременно с этим им вводили виндебурнол. Далее ученые оценивали эффекты лечения соединением в специализированных поведенческих тестах на депрессивные симптомы у грызунов. Исследователи оценили ангедонию, центральную особенность депрессии, выражающуюся в неспособности испытывать удовольствие, проводили тесты на потребление сахарозы, социальное взаимодействие, а также отчаяние в тесте принудительного плавания и другие параметры. Оказалось, что лечение виндебурнолом снизило симптомы депрессии у мышей и крыс. Грызуны вновь стали больше пить подслащенную воду, дольше взаимодействовать и проявлять интерес к своими сородичам, дольше двигаться в цилиндре с водой, пытаясь из него выбраться.
Препарат вызвал изменения у подопытных животных и на биохимическом уровне. В стволе мозга — древнем отделе, который контролирует дыхание, пищеварение, глотание, работу сердца и другие жизненно важные процессы в организме, — возросли уровни нейромедиаторов норадреналина, дофамина и его метаболитов. Также у мышей и крыс повысились уровни дофамина, 3-метокситирамина и 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты в стриатуме. Эта анатомическая структура мозга помогает формировать условные рефлексы, влияет на работу скелетной мускулатуры, сложные двигательные реакции и поиск пищи. Тем не менее, мишень и точный механизм действия пока неизвестны и являются предметами дальнейшего исследования ученых.
«Мы убеждены, что виндебурнол — это уникальное соединение, на основе которого можно создавать препараты с антидепрессивным эффектом и новым, оригинальным механизмом действия. Действие известных антидепрессантов в основном построено на влиянии на уровень основных нейромедиаторов – серотонина, норадреналина и дофамина. Разрабатываемые нами соединения могут революционизировать подход к лечению депрессии и связанной с ней деменцией. Мы продолжим свою работу и надеемся довести препарат до клинических испытаний, чтобы подарить пациентам с депрессией новую надежду», — заключил Вадим Макаров.
Текст: ФИЦ «Биотехнологии» РАН
Zubkov, E., Riabova, O., Zorkina, Y., Egorova, A., Ushakova, V., Lepioshkin, A., Novoselova, E., Abramova, O., Morozova, A., Chekhonin, V., & Makarov, V. (2024). Antidepressant-like Effect of the Eburnamine-Type Molecule Vindeburnol in Rat and Mouse Models of Ultrasound-Induced Depression. ACS Chemical Neuroscience. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.3c00590