Ученые в 1600 раз повысили растворимость эффективного антидепрессанта
Вещество GML-3, синтезированное в НИИ фармакологии им. В. В. Закусова, с комплексным действием против депрессии практически лишено побочных эффектов. Но пока применять его в терапии нельзя из-за низкой растворимости в воде. Коллектив российских химиков показал, как повысить его растворимость в 1600 раз. Результаты опубликованы в журнале Polymers.
Credit: Freepic
Противотревожный препарат диазепам вызывает побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, тошноту. То же относится и к антидепрессанту амитриптилину. Возможным решением проблемы может стать новое соединение GML-3. Оно одновременно проявляет противотревожную активность диазепама и антидепрессантную активность амитриптилина. При этом лишено большинства их побочных действий. Однако его не используют в фармацевтике из-за того, что оно плохо растворяется в воде — это необходимое условие, чтобы создать на основе препарата удобные лекарственные формы. Ученые РУДН, НИИ фармакологии им. В. В. Закусова и ИОНХ РАН им. Н. С. Курнакова нашли способ улучшить его растворимость в 1600 раз.
Формула GML-3
«GML-3 одновременно проявляет два терапевтических эффекта, которые нужны для лечения депрессии. Как правило, пациентам необходимо принимать сразу несколько сильнодействующих лекарств, а это может навредить организму. Поэтому GML-3, у которого нет большинства побочных эффектов диазепама и амитриптилина, мог бы стать многообещающим препаратом для борьбы с депрессией. Но чтобы создать таблетки на основе GML-3, нужно повысить его растворимость», — рассказал Александр Вечер, кандидат биологических наук, заместитель директора НОЦ «Нанотехнологии» РУДН.
Исследователи изучили несколько способов обработки GML-3 и выяснили, как они влияют на растворимость. Первый способ — растолочь ступкой. Второй — смешать с водорастворимым полимером поливинилпирролидоном (PVP). Еще один подход — метод RESS. В растворе с препаратом поднимают давление и температуру, пока GML-3 полностью не растворится, а затем быстро распыляют через узкую форсунку.
Перемалывание позволило добиться мелкого размера частиц (около 40 микрометров), но практически не повлияло на растворимость. Метод RESS позволил получить частицы в 2000 раз мельче исходных — размером 20–40 нанометров. Растворимость повысилась в 430 раз. Добавление PVP сняло остаточный электростатический заряд на частицах и заметно повысило растворимость: в соотношении 1:4 (одна часть GML-3 на четыре части PVP) удалось достичь растворимости около 80% в течение часа. Это лучший результат — в 1600 раз выше, чем у обычного GML-3.
«Мы показали, как различные методы измельчения влияют на растворимость GML-3 в воде. Сам по себе он практически нерастворим, средний размер его частиц — около 58,64 микрометра. Механическое измельчение не повлияло на скорость растворения. Более того, через какое-то время частицы начинали слипаться и образовывали агломерации размером до 250 микрометров. Лучший результат показал композит, который был получен при минимальном соотношении GML-3 к PVP — один к четырем. Его растворимость повысилась в 1600 раз», — отметил Александр Вечер.
Текст: Наталья Дерюгина
Markeev, V.B.; Tishkov, S.V.; Vorobei, A.M.; Parenago, O.O.; Blynskaya, E.V.; Alekseev, K.V.; Marakhova, A.I.; Vetcher, A.A. Modeling of the Aqueous Solubility of N-butyl-N-methyl-1-phenylpyrrolo[1,2-a] pyrazine-3-carboxamide: From Micronization to Creation of Amorphous–Crystalline Composites with a Polymer. Polymers 2023, 15, 4136. https://doi.org/10.3390/polym15204136