James P. Allison: «La inmunoterapia será parte de todos los regímenes de tratamiento del cáncer»
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-¿Es Ia inmunoterapia la solución final al cáncer?
Para algunos tipos de cáncer sí: en el caso del melanoma hemos obtenido unas tasas de respuesta superior al 60% con los tratamientos combinados que se dirigen a los ‘check points’ (puntos de control). Sin embargo, en otros tipos de cáncer la respuesta es del 15 o 30%, mientras que, por ejemplo, el cáncer de páncreas o el glioblastoma (tumor cerebral) son, hasta ahora, refractarios a la quimioterapia.
-Usted ha tenido tres tipos de cáncer. ¿Quizá sus trabajos son una carrera para su propia supervivencia?
Esa es una razón, la primera y probablemente muy importante para mí. Hace 18 años me detectaron un cáncer de próstata y hace 2 de un melanoma. Y ahora he recibido tratamiento para un cáncer de vejiga localizado. Afortunadamente, la ventaja de estar casado con una oncóloga hizo que todos ellos fueran detectados y tratados en estados muy iniciales.
-¿Cómo se le ocurrió a idea de que la inmunoterapia podría curar el cáncer?
La idea lleva más de 100 años dando vueltas. Ya en 1906 Paul Ehrlich la sugirió, pero hasta la década de los 60 del siglo XX no fue tomada serio. Seguía siendo una curiosidad de laboratorio en ratones hasta finales dos 60 cuando se demostró, en muestras de melanoma humanas, la existencia de antígenos cuya diana eran los linfocitos T. Desde entonces ha habido un gran esfuerzo para lograr una inmunización peptídica y ha habido cientos de ensayos clínicos, pero los resultados fueron frustrantes. En aquel momento no comprendíamos que hacían falta otras señales y todavía seguimos sin saber la mejor forma de lograr una respuesta inmunológica más completa. Algunos descubrimientos, como el factor de crecimiento de las células T, fueron abriendo camino, pero no era lo ideal, debido a su toxicidad. Y muchos investigadores abandonaron la investigación en este campo muy desaminados. Pero yo desde siempre he estado fascinado por los linfocitos T y quería saber cómo funcionaban. Sabíamos que era mucho más complejo de lo que en principio habíamos pensado, no basta con activar el receptor del antígeno. Nuestro trabajo demostró que había otras señales moleculares implicadas, la señal coestimuladora. Es como el sistema de ignición del coche; CD28 es el pedal de aceleración, pero también hay un freno. Además, hay células memoria que están siempre y, cuando ven algo anómalo, responden. Así identificamos CTLA4, una molécula que se une a la misma estructura de CD28 y se pensó que era otro factor de coestimulación, pero nosotros vimos que no era así. Más bien todo lo contrario, era un inhibidor, un freno. Nuestro trabajo permitió ver que está molécula frenaba la progresión de los tumores.
Muchas personas nos preguntaban, ¿cómo vas a tratar el cáncer sin tratar el cáncer en realidad? Para ésto era la belleza del tema
Muchas personas nos preguntaban, ¿cómo vas a tratar el cáncer sin tratar el cáncer en realidad? Para ésto era la belleza del tema. En 2001 se hizo el primer ensayo en fase I para inhibir el bloqueo de CTLA4 en melanoma; y se demostró que, con el ipilinumab, tres de 14 pacientes tenían respuestas. La FDA (autoridades sanitarias de EE.UU.) lo aprobó en 2011, y en 2015 ya teníamos suficientes pacientes, 5.000, con 10 años de seguimiento. El 22% seguía vivo. Hasta esa fecha, la media de supervivencia en pacientes con melanoma meatasatisco era solo de 11 meses. Creo que se pueden considerar curados.
-En 2015 se presentó en el Congreso Americano del Cáncer (ASCO) la inmunoterapia como la solución para el cáncer. Sin embargo, este año no ha habido grandes resultados. ¿Hemos pasado a que la inmunoterapia lo cura todo a que no es la solución esperada?
En 2015 se presentó que la combinación de ipilinumab y nivolumab se lograba una supervivencia en melanoma superior al 60%. Fue, desde luego, un gran cambio. Pero la inmunoterapia no lo cura todo. Funciona bien en melanoma, y también en otros tumores como cáncer de vejiga, riñón, linfoma de Hodgkin, aunque con tasas de respuesta promedio de 15%, no muy altas, pero duraderas. Pero en melanoma nos ha mostrado lo que es posible. Y tenemos que aspirar a ello.
- Usted habla de curación, pero muchos oncólogos prefieren el término remisión
Conozco muy bien el caso de una mujer de 22 años diagnosticada de melanoma mestastásico. Tenía metástasis en todas partes y no tenía esperanzas. Aunque se la incluyó tarde en un ensayo clínico, desparecieron sus tumores. Al cabo de un año, los tumores seguían sin estar. Años más tarde me mandó fotos de su primer y segundo hijo. Ya han pasado 14 años desde entonces. Me aseguró que estaba segura, cada año, que, al tener una enfermedad crónica, iba a tener que volver. Los médicos le desaconsejaron que tuviera hijos, pero ella ‘mandó el melanoma al infierno’ y decidió seguir su vida. Ella misma se dice que está curada del melanoma. Y la verdad es que no tiene células tumorales en su organismo.
Siendo sincero, yo no pensaba en la cura del cáncer; mi interés era saber cómo se regulaban los linfocitos T
- Mejor hablamos de que el cáncer es crónico entonces. ¿Nos asusta la palabra cáncer?
Si, produce mucho temor.
- Una vez que el sistema inmune, los linfocitos, han combatido un cáncer, ¿esa memoria permanece?
Una vez que tienes los linfocitos T los posees para el resto de la vida y pueden generar nuevos linfocitos T a medida que el tumor cambia, incluso si se presenta otro tipo de tumor. Los linfocitos T lo que reconocen fundamentalmente son mutaciones y mediante un proceso de edición son capaces de reconocer las nuevas mutaciones. Lo cierto es que, al cabo de tres años, muy pocas personas recidivan.
La investigación básica es fundamental. Es así como se producen los grandes avances en el campo de la ciencia
- ¿Cuáles son los pilares en la lucha del cáncer?
Hasta ahora había tres pilares en la lucha contra el cáncer: quimioterapia, radioterapia y cirugía. La inmunoterapia se suma y constituye el cuarto pilar. En el futuro, la inmunoterapia será parte de todos los regímenes de tratamiento, junto a la radio y la quimio. Y habrá que hacerlo precozmente. Ese es lo que estamos haciendo ahora.
- Su trabajo es un buen ejemplo de la aplicación real de la investigación básica
La investigación básica es fundamental. Es así como se producen los grandes avances en el campo de la ciencia. Yo me considero un investigador básico, pero he tenido la suerte de ver mi trabajo traducido en algo que ha hecho mucho bien a las personas. Pero siendo sincero, yo no pensaba en la cura del cáncer; mi interés era saber cómo se regulaban los linfocitos T (células del sistema inmune). Si hubiera hecho mis investigaciones pensando en cómo curar el cáncer, lo más seguro es que no hubiera alcanzado los resultados que hemos obtenido.
- Si, pero usted partía con una cierta ventaja. su mujer es oncóloga
Mi mujer es oncóloga e inmunóloga. Nuestros laboratorios están contiguos y tenemos uno común, en la Plataforma de Inmunoterapia, con 60 investigadores, en la que trabajamos con muestras de tejidos y sangre de pacientes con diferentes tipos de cáncer que reciben distintos tipos de tratamientos. El objetivo es analizar los aspectos moleculares y celulares de la inmunorespuesta y determinar los diferentes ‘puntos de control’ de los distintos tipos de cáncer. Nuestro objetivo es aumentar la tasa de respuesta duradera. Peor todavía tenemos mucho trabajo pendiente.
- Todo queda en familia
La verdad es que hablamos mucho de inmunología y de linfocitos T en casa. Incluso cuando los cepillamos los dientes.