Aubagio подавляет высоко метаболические аутореактивные T-клетки

Aubagio  (терифлуномид), одобренный препарат для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (РС), специально предназначается для высоко метаболических и более аутореактивных Т-клеток, показывает анализ данных клинического испытания фазы 3 TERI-DYNAMIC.

Результаты, вопреки ожиданиям, подтверждают избирательное действие Aubagio на разные популяции Т-клеток.

Исследование « Лечение терифлуномидом рассеянного склероза модулирует Т-клеточное дыхание митохондрий с аффинно-зависимыми эффектами » было опубликовано в журнале Science Translational Medicine  .

При РС иммунные клетки или лимфоциты, известные как Т-клетки, атакуют и разрушают миелин, богатое жирами вещество, которое обволакивает нервные волокна (аксоны). Потеря миелина создает поражения, которые поражают нервы головного и спинного мозга.

Предыдущие данные свидетельствуют о том, что Т-клетки, в зависимости от их активного состояния или состояния покоя, зависят от конкретных способов производства энергии или метаболизма.

Aubagio, продаваемый  Sanofi Genzyme , является хорошо известным ингибитором митохондриального фермента, называемого дигидрооротатдегидрогеназой (DHODH), который имеет решающее значение для активности Т-клеток. Однако то, как Aubagio избирательно нацеливается на аутореактивные Т-клетки, плохо изучено.

Чтобы пролить свет на этот вопрос, международная группа исследователей использовала данные клинического испытания TERI-DYNAMIC, в котором проверяли Aubagio у пациентов с рецидивирующей формой РС, чтобы лучше понять, как терапия подавляет аутоиммунные реакции пациентов.

Фаза 3, открытое исследование TERI-DYNAMIC ( NCT01863888 ) включало 70 пациентов из Бельгии, Германии и Нидерландов в возрасте от 18 до 56 лет. Участники получали Aubagio в виде 14 миллиграмм (мг) один раз в день, перорально, и исследователи оценивали изменения профиля иммунных клеток до 24 недель.

Результаты показали, что, вопреки ожиданиям, Aubagio обычно не снижал уровни Т-клеток у пролеченных пациентов. Вместо этого он значительно сократил конкретную подгруппу Т-клеток, называемых «хелперные клетки Th1».

Более того, исследователи обнаружили, что разнообразие Т-клеточных рецепторов — поверхностных белков, которые могут распознавать определенный антиген (белок, который может вызывать иммунный ответ) — делая Т-клетки специфичными для определенной мишени, было уменьшено у пациентов с РС после лечения Aubagio.

Эти данные свидетельствуют о том, что некоторые Т-клетки были особенно восприимчивы к Aubagio.

Используя модель мыши для РС, экспериментальную модель аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), исследователи показали, что CD4 ⁺  T-клетки (хелперные T-клетки) и CD8 ⁺ T-клетки, которые наиболее сильно реагировали на аутоантигены, были наиболее чувствителен к ингибированию DHODH Aubagio.

Более того, исследователи увидели, что Aubagio не влиял на выработку провоспалительных молекул — называемых цитокинами — на клеточном уровне, но их общее снижение, вероятно, было связано со снижением количества Т-клеток.

В соответствии с этими данными, CD4 ⁺  T-клетки, которые продуцировали цитокин-интерферон гамма, были значительно снижены при обработке Aubagio, тогда как CD4 ⁺  T-клетки, которые продуцировали интерлейкин 17A, не изменились. Это говорит о том, что Aubagio способен вмешиваться в определенные подтипы иммунных клеток.

Когда команда сравнила метаболический профиль Т-клеток у здоровых людей с таковым у пациентов с ремиттирующим РС (RRMS) как в фазе ремиссии, так и в фазе рецидива, они обнаружили, что метаболизм Т-клеток из последней группы был значительно изменен и, таким образом, нацелены.

В целом, результаты показали, что Т-клетки с высоким сродством к аутоантигенам более восприимчивы к ингибированию фермента DHODH под действием Aubagio.

«Терапевтическое воздействие на метаболические изменения может представлять привлекательную концепцию при РС и может представлять собой пока еще не признанный ключевой механизм опосредованной терифлуномидом иммунной модуляции при этом заболевании», — заключили исследователи.