Эффект плацебо в клинических испытаниях
ВВЕДЕНИЕ
В течение многих лет плацебо концептуализировалось их инертным содержанием и их использованием в качестве контроля в клинических испытаниях и лечения в клинической практике. Недавние исследования показывают, что эффекты плацебо являются подлинными психобиологическими явлениями, относящимися к общему терапевтическому контексту, и что эффекты плацебо могут быть устойчивыми как в лабораторных, так и в клинических условиях. Также появились доказательства того, что эффекты плацебо могут существовать в клинической практике, даже если плацебо не дается. Использование слова «плацебо» в медицинском контексте, означающего безвредное лечение, чтобы сделать пациента комфортным, восходит по меньшей мере к конец 18 – го века. Интерес к эффектам плацебо начался только с широкого распространения рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) после Второй мировой войны. С тех пор было проведено несколько испытаний с использованием плацебо в качестве контрольной группы. Тем не менее, его использование в некоторых клинических испытаниях остается одним из спорных элементов.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ PLACEBO
Как правило, плацебо рассматривается как инертное вещество или процедура, а эффект (или ответ) плацебо – это то, что следует за приемом плацебо. Парадокс в этом утверждении заключается в том факте, что если что-то «инертное» по определению не должно вызывать эффект, и, следовательно, плацебо не может вызывать эффекты. Это может быть также перепутано с такими терминами, как «активный», «истинный» и «воспринимаемый» плацебо.
Лучшее понимание эффекта плацебо – это признание того, что существует не один эффект плацебо, а множество. Эти механизмы могут широко обсуждаться с психологической и нейробиологической точек зрения.
Психологические механизмы
С психологической точки зрения множество механизмов способствуют эффектам плацебо. К ним относятся ожидания, обусловленность, обучение, память, мотивация, соматическая направленность, вознаграждение и снижение уровня тревоги.
Нейробиологические механизмы
Исследования нейробиологии чувствительности к плацебо направлены на обезболивание плацебо; соответственно, нейробиология эффектов плацебо обычно рассматривается с точки зрения опиоидных и неопиоидных механизмов. Несколько исследований показали, что эффекты плацебо могут быть полностью или частично изменены антагонистом опиоидов налоксоном, поддерживая участие эндогенных опиоидов. в некоторых обезболивающих эффектах плацебо. Кроме того, анальгетические эффекты плацебо, вероятно, будут ингибироваться пептидом холецистокинином (CCK), поскольку они усиливаются при введении антагониста CCK. Вместе взятые, эти исследования показывают, что некоторые механизмы плацебо действуют путем изменения активности как CCK, так и эндогенных опиоидов.
Плацебо В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ
Плацебо, фармацевтически инертное вещество (обычно сахарная таблетка), является аналогом клинического исследования для контрольного эксперимента ученого. Чтобы доказать новое лечение, эффективное помимо психологических результатов простой веры в способность лекарственного средства к излечению, исследователь сравнивает результаты экспериментального лечения болезни с результатами, полученными от плацебо. Плацебо-контролируемое исследование «широко считается золотым стандартом для проверки эффективности новых методов лечения». [ 17 ]
Интерес к эффектам плацебо начался только с широкого распространения плацебо-контролируемых клинических испытаний после Второй мировой войны. Рандомизированное клиническое исследование стало крупным методологическим прорывом в медицине, и наилучшим доказательством нового лечения явились рандомизированные плацебо-контролируемые (РКИ) двойные слепые исследования. Было замечено, что у пациентов улучшились, иногда резко, в контрольных руках плацебо. Генри Бичер популяризировал это наблюдение в своем знаменитом прото-метаанализе, который утверждал, что около 35% пациентов положительно отреагировали на лечение плацебо. [ 18 , 19 ]
ЭТИКА ПЛАЦЕБО-УПРАВЛЯЕМЫХ ИСПЫТАНИЙ
Использование плацебо в клинических исследованиях продолжает оставаться предметом дискуссий в медицинском сообществе в последнее время. Некоторые утверждают, что использование плацебо часто неэтично, потому что альтернативные дизайны исследования дали бы аналогичные результаты с меньшим риском для отдельных участников исследования. Другие утверждают, что использование плацебо необходимо для защиты общества от вреда, который может возникнуть в результате широкого использования неэффективных методов лечения.
Критики плацебо-контролируемого исследования или испытаний, в которые входит необработанная контрольная группа, ссылаются на статью 11.3 Хельсинкской декларации: «В любом медицинском исследовании каждый пациент, включая пациентов контрольной группы, если таковые имеются, должен быть уверен в наилучших проверенных диагностических и терапевтических методах. и ни один пациент не должен страдать от ненужной боли ». [ 20 ]
В рандомизированных клинических испытаниях для условий, не имеющих эффективного лечения, необходима контрольная схема, с которой сравнивается новое лечение, для доказательства. Однако, когда эффективное лечение уже существует, неэтично создавать группу плацебо, которая не получит никакого лечения. Другими словами, пациенты лишены уже существующей эффективной терапии. Цель тестирования таких препаратов, чтобы установить, является ли новый препарат более эффективным по эффективности или безопасности по сравнению с существующим плацебо-контролируемым исследованием, которое считается неэтичным.
Ассоциация эффектов плацебо с РКИ привела к путанице, потому что реакция в группе плацебо не обязательно является подлинной психосоциальной реакцией на симуляцию лечения. Фактически, наблюдаемый ответ на плацебо в РКИ может отражать естественное течение заболевания, колебания симптомов, регрессию к среднему значению, смещение ответа относительно сообщений пациента о субъективных симптомах и других одновременных методах лечения [ 3 , 4 ].
Клиническое равновесие в плацебо-контролируемых исследованиях
Другой аргумент против плацебо-контролируемых исследований заключается в том, что они потенциально нарушают концепцию клинического равновесия, когда доказана эффективная терапия. Клиническое равновесие относится к состоянию, в котором врачи не уверены, является ли новое лечение или вмешательство таким же хорошим, как стандартное лечение. Те, кто отвергает использование плацебо-контролируемых исследований, утверждают, что они нарушают терапевтическое обязательство врачей предлагать оптимальную медицинскую помощь. Другими словами, они ставят под угрозу право пациента на получение наилучшего возможного ухода и нарушают этический принцип терапевтической пользы. Кроме того, эти клиницисты утверждают, что при наличии доказанной терапии использование плацебо-контролируемого исследования лишено как научной, так и клинической значимости. [ 21 – 23 ]
Использование плацебо также ставится под сомнение в уязвимых группах, таких как дети, психиатрические пациенты и больные раком.
Этика плацебо у детей
Использование плацебо у детей более ограничено, чем у взрослых, потому что дети не могут дать согласие. Плацебо не следует использовать, если оно означает отказ от эффективного лечения, особенно при серьезных и опасных для жизни состояниях. Использование плацебо часто необходимо по научным причинам, включая педиатрические испытания. Использование плацебо может быть оправдано у детей, как и у взрослых, когда отсутствуют доказательства для какого-либо конкретного лечения или когда известно, что эффект плацебо очень изменчив (например, боль, сенная лихорадка). По мере повышения уровня доказательств в пользу эффективного лечения этическое обоснование применения плацебо уменьшается. [ 24 ]
Полезность плацебо
Использование плацебо не эквивалентно отсутствию лечения, например, плацебо может использоваться в дополнение к стандартному лечению. Во всех случаях его использование должно быть связано с мерами по минимизации воздействия и предотвращению необратимого вреда, особенно при серьезных или быстро развивающихся заболеваниях. В случае необходимости, должны быть организованы процедуры спасения и побега
Другие ситуации, когда использование плацебо должно быть тщательно изучено и оспорено, включают периоды запуска, когда протокол требует, чтобы активное лечение было отказано.
Например, ситуации, в которых плацебо может рассматриваться в качестве компаратора, могут возникнуть, когда нет общепринятой терапии для данного заболевания, и исследуемое лекарственное средство является первым, которое может изменить ход заболевания.
Это полезно, когда обычно используемая терапия этого состояния имеет сомнительную эффективность или сопровождается высокой частотой нежелательных побочных реакций, и риск может быть значительно выше, чем польза. [ 24 ]
Руководство офиса по защите человеческих исследований на плацебо
В 2008 году Управление по защите исследований человека (OHRP) опубликовало руководящие принципы использования плацебо и методов, позволяющих минимизировать связанный с ним риск. [ 25 ]
В руководящих принципах говорится: «Плацебо можно использовать в клинических испытаниях, когда не существует известной или доступной (то есть одобренной FDA) альтернативной терапии, которую субъекты могли бы переносить». Использование плацебо в контролируемых клинических испытаниях должно быть обосновано положительным анализом риска и пользы, и субъекты должны быть полностью информированы о рисках, связанных с назначением в группу плацебо. Продолжение назначения субъектов на плацебо является неэтичным, если есть убедительные доказательства, подтверждающие эффективность пробной терапии. Некоторые испытания препарата включают период, в течение которого все участники получают только плацебо до начала исследования. Этот период называется «вымывание плацебо». Цели периода вымывания включают в себя:
- Прекращение действия любого лекарственного средства, которое субъект мог принимать до начала клинического испытания, чтобы можно было наблюдать действие испытуемого лекарственного средства и только испытательного лекарственного средства.
- Понимание того, взаимодействуют ли субъекты с инструкциями по приему лекарств.
- Понимание того, какие субъекты являются «респондентами-плацебо», поскольку они испытывают высокую степень эффекта плацебо.
- В некоторых протоколах следователи планируют исключить тех субъектов, которые они находят либо плохо подходящими, либо крайне чувствительными к плацебо.
Методы, которые можно использовать для минимизации рисков, связанных с применением плацебо. Субъекты с повышенным риском вреда от отсутствия ответа могут быть исключены.
В протокол может быть включен усиленный контроль за ухудшением состояния субъектов и использованием спасательных лекарств.
Механизмы «раннего побега» и явные критерии отмены могут быть встроены так, чтобы субъекты не проходили длительное лечение плацебо, если у них не все в порядке.
Численность популяции, получавшей плацебо, может быть меньше, чем численность в группах активного лечения.
Плацебо и активное лечение можно сравнивать по «дополнительному» методу, оставляя субъектов на одинаковых поддерживающих обработках, а затем добавляя активное лечение к одной руке и плацебо к другой. Эта конструкция особенно применима, когда известно, что доступное лечение снижает смертность или заболеваемость.
Сокращенные сроки лечения снижают риски, связанные с задержкой лечения. В ситуациях, когда длительное лечение плацебо было бы неприемлемым, использование группы плацебо в течение короткого периода времени в начале испытания может выявить краткосрочные эффекты. Испытание может продолжаться без группы плацебо.
Желательно проводить неслепую проверку данных комиссией по мониторингу безопасности данных с промежуточным анализом результатов исследований и вопросов безопасности. Это особенно важно для многоцентровых исследований.
Если в исследовании используется плацебо, форма информированного согласия должна включать всю следующую информацию: Субъекты должны быть проинформированы о том, что им может быть назначено плацебо. Субъектам должно быть дано четкое определение термина «плацебо». Обоснование использования плацебо должно быть объяснено субъектам. Если это применимо, субъекты должны быть проинформированы о любых жизнеспособных медицинских альтернативах для размещения на плацебо. Продолжительность времени, в течение которого субъект испытывает плацебо, степень дискомфорта и потенциальные последствия отказа от приема лекарств должны быть объяснены. Любые последствия отсроченного активного лечения должны быть объяснены субъектам.
Заявление в разделе риска согласия о том, что состояние субъекта может ухудшиться во время приема плацебо, должно быть включено.
Обсуждение в разделе «Преимущества» о том, что субъекты, получающие плацебо, не получат того же преимущества, что и лица, получающие активное лечение, если это лечение является эффективным, также должно быть включено.
РЕЗЮМЕ
Существуют веские научные и этические соображения относительно использования контрольной группы в клинических испытаниях. Плацебо-контролируемые испытания оправданы, если они подкреплены обоснованными методологическими соображениями и когда их использование не подвергает участников исследования чрезмерному риску вреда. При оценке новой терапии или вмешательства в уже существующую терапию следует учитывать контрольные группы «наилучшей имеющейся терапии». Исследователи должны иметь в виду, что не следует жертвовать научными достоинствами исследования, чтобы включить лучшую доступную контрольную группу терапии, если контрольная группа плацебо наносит небольшой вред участникам и что важно, испытание дает потенциальную пользу субъектам.