На жировом уровне: ученые нашли доступные «контролеры» аппетита и сахара в крови

Российские ученые разработали новую группу веществ для борьбы с диабетом и ожирением. Новые соединения работают через рецептор, регулирующий уровень сахара и аппетит. В отличие от известных зарубежных препаратов этого класса, каждая из зарегистрированных молекул имеет более простую и технологичную структуру, что упрощает её производство. Из новых веществ будет возможно сделать препарат в виде таблеток, что будет особенно важно тем, кому не удобно делать постоянные инъекции. Подробнее о том, как работают вещества и смогут ли они заменить скандальный Ozempic, — в материале «Известий».

Контроль аппетита и сахара крови

Ученые Научно-технологического университета «Сириус» запатентовали группу веществ, направленных на борьбу с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением. Они работают с рецептором глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) — молекулой, которая помогает организму снижать уровень сахара в крови и уменьшает аппетит. Когда мы едим, этот рецептор включается сам, но у людей с диабетом и ожирением его активности не хватает, рассказали «Известиям» в университете. Поэтому ученые синтезируют специальные препараты — искусственные «помощники», которые имитируют действие природного гормона.

Эксперты «Сириуса» обратили внимание на один из зарубежных аналогов — препарат дануглипрон. Он удобен, потому что его можно принимать внутрь в таблетированной форме вместо инъекций. Однако в клинических испытаниях у пациентов часто возникали тошнота, диарея и другие нарушения со стороны желудка и кишечника. Из-за этого разработчики сняли препарат с клинических испытаний. Сотрудники Научного центра трансляционной медицины предложили ряд новых низкомолекулярных агонистов рецептора GLP-1, обладающих схожей с дануглипроном структурой, однако представляющих собой абсолютно новый тип потенциальных препаратов.

Кроме того, ученые уделили особое внимание удобству и практичности производства новых соединений. Они разработали упрощенную схему синтеза, которая позволяет одновременно получать несколько похожих молекул, а также включает стадии, на которых образуются вещества, хорошо образующие кристаллы. Такие полупродукты проще очищать и контролировать их качество — это особенно важно при переходе от лабораторного синтеза к промышленному производству. Исследования были реализованы в рамках крупного проекта по созданию препаратов против сахарного диабета 2-го типа и ожирения.

На первом этапе ученые тестировали свою разработку на культурах клеток. Исследователи проверили, как соединения активируют рецептор GLP-1 в клетках. Результаты показали, что они действительно работают — включают сигнал, который нужен для снижения сахара и контроля аппетита.

— Мы уже работаем над поиском эффективного кандидата в рамках предложенного хемотипа соединений, обладающего высокой активностью в сочетании с низкой токсичностью. В случае успеха это позволит нам выйти уже на доклинические и клинические испытания препарата. Если всё пройдет удачно, то наша разработка может стать основой для отечественного препарата, доступного российским пациентам, — рассказал «Известиям» директор Научного центра трансляционной медицины Университета «Сириус» Роман Иванов.

Перспективы в борьбе с диабетом и ожирением

В ходе исследований уже проверили первые пять соединений. Ученые хотели убедиться, что разработанный ими новый тип соединений действительно активирует рецептор гормона в клеточных тестах.

Новые соединения «Сириуса» — это низкомолекулярные активаторы рецептора GLP-1, так называемого «датчика сытости и сахара», на котором основаны современные препараты для лечения ожирения и диабета 2-го типа, рассказал «Известиям» руководитель центра превосходства «Персонифицированная медицина» Казанского (Приволжского) федерального университета Альберт Ризванов.

— Их плюс в потенциальной таблетированной форме и более простой, технологичной химической структуре, что теоретически упрощает масштабное производство. Если дальнейшие исследования подтвердят эффективность и безопасность, такой подход может подойти людям с СД2, ожирением или преддиабетом. Особенно тем, кому неудобны инъекции и нужна длительная поддержка контроля веса и гликемии, — отметил эксперт.

Как отметил Альберт Ризванов, нашумевший препарат Ozempic (семаглутид) — пептидный «двойник» собственного гормона GLP-1 и сам по себе активирует GLP-1 рецептор. Он не стимулирует выработку гормона, а имитирует его действие.

— Соединения «Сириуса» задумываются как непептидные, низкомолекулярные агонисты того же рецептора. Они тоже действуют на GLP-1 рецептор напрямую, но потенциально проще в синтезе и удобнее для приема внутрь. По сути различия — в химической природе (пептид vs «малая молекула»), путях введения и деталях профиля безопасности. При этом «мишень» и физиологический эффект (снижение сахара, аппетита, замедление опорожнения желудка) — общие, — сказал ученый.

Подобная группа препаратов воздействует на определенные рецепторы GLP-1, и в случае, если действующее вещество является белковым соединением (например, как инсулин), при приеме внутрь оно разрушается в желудочно-кишечном тракте и теряет активность. Именно по этой причине до сих пор не существует инсулина в таблетках, рассказал руководитель центра бариатрической медицины ФМБА в Ростове-на-Дону, сооснователь приложения Slimmer Максим Буриков.

— Если речь идет о веществах с более простой молекулярной структурой, которые также влияют на рецепторы, но не являются белками и не разрушаются при прохождении через ЖКТ, то теоретически они могут действовать при пероральном приеме. Однако их биологическая активность, как правило, все же ниже по сравнению с инъекционными формами, — отметил эксперт.

Появление современных отечественных безопасных таблетированных агонистов GLP-1 позволит повысить приверженность пациентов лечению, а упрощение технологии производства сделает препарат более доступным для системы здравоохранения, сказал директор по экономике здравоохранения «Р-Фарм».

Однако в любом случае необходимо дождаться испытания кандидатных соединений на животных и человеке, на что могут уйти многие годы, отметили эксперты.