Пробить сахарный щит раковой опухоли
Иммунотерапия с помощью CAR-T-клеток показала отличные результаты против рака крови, но оказалась не слишком эффективной против солидных опухолей. Учёные из Милана, Италия, предположили, что дело в сахарной оболочке, которой покрывают себя солидные опухоли: щит из сахара мешает CAR-T-клеткам подобраться к клеткам опухоли. Чтобы расчистить T-клеткам дорогу к опухоли, итальянские исследователи разрабатывают своего рода молекулярную торпеду для взламывания сахарного щита.
CAR-T — это химерные T-клетки. Изначально их берут у самого пациента, затем подвергают генетической модификации, чтобы побудить экспрессировать на своей поверхности рецептор, умеющий опознавать и разрушать раковые клетки, а после этого вводят обратно в организм пациента.
Несмотря на многолетние исследования, учёным-медикам пока не удалось создать CAR-T-терапию, столь же эффективно действующую против солидных опухолей, как и против гематологических злокачественных новообразований. Главным препятствием исследователи считают гликозилирование поверхности раковых клеток в солидных опухолях.
«Иммунотерапия химерными антиген-рецепторными Т-клетками показала исключительные успехи у пациентов с рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями, — пишет в журнале Science Translational Medicine Беатриче Греко (Beatrice Greco), старший автор исследования. — Однако первые же исследования на людях с солидными опухолями выявили уникальные препятствия для демонстрации хорошей эффективности. Понимание детерминант распознавания опухоли CAR-Т-клетками должно привести к разработке стратегий, способных преодолеть эту резистентность».
Греко и её коллеги искали, что общего у разных видов рака, плохо поддающихся разрушению при помощи CAR-T, и обнаружили, что эти устойчивые опухоли «экспрессируют внеклеточные N-гликаны, обилие которых отрицательно коррелирует с эффективностью CAR-Т-клеток». Используя простые сахара, раковая клетка формирует из них олигосахариды, а затем при помощи особого фермента катализирует перенос олигосахарида на акцептор аминокислоты, которым в данном случае является аспарагин. В конце концов, плотная цепочка молекул сахара выстраивает вокруг раковой клетки настоящую крепостную стену.
Чтобы решить эту проблему, команда Греко использовала 2-дезокси-D-глюкозу, аналог глюкозы, который подхватывается глюкозными транспортёрами мембраны раковой клетки, как обычная глюкоза, но не может подвергаться дальнейшему гликолизу. Таким образом, процесс N-гликозилирования ингибируется и в сахарном щите раковой клетки возникает брешь. Клетки с разрушенным сахарным покрытием становятся более уязвимыми для CAR-Т-терапии. Опыты на мышах показали, что воздействие 2-дезокси-D-глюкозой на солидные опухоли поджелудочной железы и мочевого пузыря сенсибилизировало последние, т.е. увеличило их чувствительность к воздействию CAR-T.
«В целом, наши результаты показывают, что N-гликозилирование опухоли регулирует качество и силу CAR-Т-клеточных реакций, прокладывая путь к рациональной разработке улучшенных методов лечения солидных злокачественных новообразований», — заключила Беатриче Греко.