Explican por qué el cáncer de pulmón no responde bien a la inmunoterapia
La inmunoterapia -tratamiento farmacológico que estimula al sistema inmunitario para que ataque los tumores- funciona bien contra algunos tipos de cáncer, pero ha tenido un éxito desigual contra el cáncer de pulmón. En un estudio con ratones, los investigadores descubrieron que las bacterias que se encuentran de forma natural en los pulmones ayudan a crear un entorno que suprime la activación de las células T en los ganglios linfáticos cercanos a los pulmones. Los investigadores no encontraron ese tipo de entorno inmunosupresor en los ganglios linfáticos cercanos a los tumores que crecen cerca de la piel de los ratones. Esperan que sus hallazgos puedan ayudar a desarrollar nuevas formas de estimular la respuesta inmunitaria frente a los tumores de pulmón. Noticia Relacionada estandar Si Investigadores españoles diseñan un caballo de Troya contra el cáncer ABCSALUD Un proyecto español desarrollará biocápsulas que transportan células antitumorales CAR-T para invadir la zona cancerosa y acabar con las células malignas desde el interior del tumor Maria Zagorulya, estudiante de posgrado del MIT, es la autora principal del trabajo, publicado en la revista «Immunity ». «Existe una diferencia funcional entre las respuestas de las células T que se montan en los distintos ganglios linfáticos. Esperamos encontrar una forma de contrarrestar esa respuesta supresora, de modo que podamos reactivar las células T que actúan contra los tumores de pulmón», explica Stefani Spranger, autora principal del nuevo estudio. Desde hace muchos años, los científicos saben que las células cancerosas pueden enviar señales inmunosupresoras, lo que conduce a un fenómeno conocido como agotamiento de las células T. El objetivo de la inmunoterapia contra el cáncer es rejuvenecer esas células T para que puedan volver a atacar a los tumores. Un tipo de fármaco utilizado habitualmente en inmunoterapia son los inhibidores de los puntos de control, que frenan las células T agotadas y ayudan a reactivarlas. Este enfoque ha funcionado bien con cánceres como el melanoma, pero no tan bien con el cáncer de pulmón. Los últimos trabajos de Spranger ofrecen una posible explicación: Ha descubierto que algunas células T dejan de funcionar incluso antes de llegar al tumor, debido a que no se activan en una fase temprana de su desarrollo. En un artículo publicado en 2021, identificó poblaciones de células T disfuncionales que pueden distinguirse de las células T normales por un patrón de expresión genética que les impide atacar a las células cancerosas cuando entran en un tumor. «A pesar de que estas células T proliferan y se infiltran en el tumor, nunca tenían licencia para matar», afirma Spranger. En el nuevo estudio, su equipo profundizó en este fallo de activación, que se produce en los ganglios linfáticos, que filtran los fluidos que drenan de los tejidos cercanos. Los ganglios linfáticos son el lugar donde las «células T asesinas» se encuentran con las células dendríticas, que presentan antígenos (proteínas tumorales) y ayudan a activar las células T. Para averiguar por qué algunas células T asesinas no se activan correctamente, el equipo de Spranger estudió ratones con tumores implantados en los pulmones o en el flanco. Todos los tumores eran genéticamente idénticos. Los investigadores descubrieron que estas células T también interfieren en la capacidad de las células dendríticas para activar las células T asesinas que atacan a los tumores de pulmón Los investigadores descubrieron que las células T de los ganglios linfáticos que drenan de los tumores pulmonares sí encontraban células dendríticas y reconocían los antígenos tumorales que mostraban esas células. Sin embargo, estas células T no llegaron a activarse por completo, debido a la inhibición de otra población de células T denominadas células T reguladoras. Los investigadores descubrieron que estas células T reguladoras se activaron fuertemente en los ganglios linfáticos que drenan de los pulmones, pero no en los ganglios linfáticos cercanos a los tumores situados en el flanco. Normalmente, las células T reguladoras se encargan de evitar que el sistema inmunitario ataque a las células del propio organismo. Sin embargo, los investigadores descubrieron que estas células T también interfieren en la capacidad de las células dendríticas para activar las células T asesinas que atacan a los tumores de pulmón. Los investigadores también descubrieron cómo estas células T reguladoras suprimen las células dendríticas: eliminando las proteínas estimuladoras de la superficie de las células dendríticas, lo que impide que puedan activar la actividad de las células T asesinas. Influencia microbiana Otros estudios revelaron que la activación de las células T reguladoras está impulsada por niveles elevados de interferón gamma en los ganglios linfáticos que drenan de los pulmones. Esta molécula señalizadora se produce en respuesta a la presencia de bacterias comensales, es decir, bacterias que normalmente viven en los pulmones sin causar infección. Los investigadores aún no han identificado los tipos de bacterias que inducen esta respuesta ni las células que producen el interferón gamma, pero demostraron que cuando trataban a ratones con un anticuerpo que bloquea el interferón gamma, podían restablecer la actividad de las células T asesinas. El interferón gamma tiene diversos efectos sobre la señalización inmunitaria y su bloqueo puede amortiguar la respuesta inmunitaria global contra un tumor, por lo que utilizarlo para estimular las células T asesinas no sería una buena estrategia para los pacientes, afirma Spranger. Su laboratorio explora ahora otras formas de estimular la respuesta de las células T asesinas, como inhibir las células T reguladoras que suprimen la respuesta de las células T asesinas o bloquear las señales de las bacterias comensales, una vez que los investigadores las identifiquen.