Раковые клетки выживают за счёт опасного трюка с ремонтом ДНК — и это может стать их слабым местом

У раковой клетки нет роскоши аккуратности. Разрывы ДНК, сбои репликации, спутанные хромосомы — всё это для неё рутина. И всё же многие опухоли выживают. Новая работа показывает: иногда — ценой перехода на грубый, ошибочный «аварийный» ремонт генома. Работает плохо, но быстро. И именно эта отчаянная стратегия может однажды обернуться против самой опухоли.

Методы исследования

Исследование опубликовано в «Cell Reports» и выполнено командой Научно-исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) в сотрудничестве с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego).

Руководила работой Сяохуа У (Xiaohua Wu) — научный сотрудник в области молекулярной биологии и репарации ДНК. Учёные исследовали, как клетки справляются с повреждениями генома при нарушении контроля над так называемыми R-петлями.

R-петли: запутанные структуры, угрожающие геному

R-петли — это комплексы РНК–ДНК, которые возникают, когда новосинтезированная РНК не отделяется от матричной ДНК. В результате одна цепь ДНК остаётся уязвимой, что повышает риск разрывов.

Как подчёркивает Сяохуа У (Xiaohua Wu), сами по себе R-петли важны для нормальной работы клетки. Проблема начинается, когда они накапливаются и выходят из-под контроля — тогда они становятся источником геномной нестабильности.

Роль SETX: когда «распутыватель» не работает

В центре внимания оказался белок senataxin (SETX) — хеликаза, отвечающая за устранение R-петель. Мутации в гене SETX давно известны по редким неврологическим заболеваниям, включая формы атаксии и бокового амиотрофического склероза.

Но те же мутации встречаются и в некоторых опухолях — матки, кожи и молочной железы. Это и навело исследователей на ключевой вопрос: как раковые клетки выживают, если важный механизм защиты генома сломан?

Аварийный режим: включается BIR

Ответ оказался неожиданным. В клетках без SETX при возникновении двуцепочечных разрывов ДНК активируется break-induced replication (BIR) — репликация, индуцированная разрывом.

В норме BIR — запасной вариант, помогающий восстановить застрявшие репликационные вилки. Но здесь он используется как основной путь спасения.

«Это как аварийная ремонтная бригада, которая работает быстро, но допускает массу ошибок», — объясняет Сяохуа У (Xiaohua Wu).

Механизм: почему клетка скатывается к грубому ремонту

Исследователи восстановили цепочку событий:

• R-петли скапливаются прямо в местах разрывов ДНК;
• они мешают стандартной сигнализации репарации;
• концы ДНК чрезмерно «обрезаются», формируя длинные одноцепочечные участки;
• эти участки притягивают BIR-машинерию, включая хеликазу PIF1;
• запускается масштабное копирование ДНК — быстрое, но неточное.

Так клетки с дефицитом SETX не просто используют BIR — они становятся от него зависимыми.

Уязвимость по принципу синтетической летальности

Именно здесь появляется терапевтическое окно. Учёные показали, что такие клетки критически зависят от трёх белков: PIF1, RAD52 и XPF.

Важно то, что в нормальных клетках эти белки не являются жизненно необходимыми. А значит, их ингибирование потенциально может избирательно убивать опухолевые клетки с накоплением R-петель, почти не затрагивая здоровые ткани.

Что дальше

Команда уже ищет способы подавить ключевые элементы BIR — с достаточной эффективностью и минимальной токсичностью. Кроме того, исследователи пытаются понять, какие опухоли накапливают R-петли не только из-за мутаций SETX, но и из-за онкогенной активации или гормональных сигналов, например эстрогенов.

Это расширяет потенциальную область применения подхода далеко за пределы редких мутаций.

Заключение

Раковые клетки нередко выживают не потому, что «умнее», а потому что готовы чинить ДНК любой ценой — даже если ремонт грубый и опасный. Новое исследование показывает, что такая зависимость от аварийных механизмов репарации может стать ахиллесовой пятой опухоли. Эта логика хорошо вписывается в более широкий контекст современных онкологических стратегий, где уязвимости, связанные с повреждением ДНК, превращаются в терапевтические цели — как это обсуждается, например, в материале «Учёные разрабатывают новый метод лечения рака поджелудочной железы».

Источник

1. Tong Wu, Youhang Li, Yuqin Zhao, Sameer Bikram Shah, Linda Z. Shi, Xiaohua Wu. Break-induced replication is activated to repair R-loop-associated double-strand breaks in SETX-deficient cells. Cell Reports, 2025; 44 (10): 116386 DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116386

Запись Раковые клетки выживают за счёт опасного трюка с ремонтом ДНК — и это может стать их слабым местом впервые появилась Medical Insider.