Человеческий часовой ген добавляет мышам ума
Поскольку стороннюю неритмическую активность CLOCK демонстрирует в человеческом мозге, сотрудники Юго-западного медицинского центра Техасского университета модифицировали мышей человеческим CLOCK – они не заменяли мышиный ген человеческим, но добавляли человеческий в мышиный геном, причём добавляли так, чтобы он был активен в той же степени, что и в человеческих нейронах. У мышей на разных стадиях развития проверяли присутствие человеческого белка CLOCK и активность гена CLOCK в отдельных клетках. Активность CLOCK сопоставляли с активностью генов, на которые он влияет, а также с особенностями нейронов и нейронных сетей.
В статье в Nature Neuroscience говорится, что человеческий ген CLOCK влиял на возбуждающие нейроны в передних долях мышиного мозга. У этих нейронов дендритные отростки формировались более сложными, более разветвлёнными и с большей плотностью дендритных шипиков, то есть участков на мембране, где нейрон готов образовать синапс с другим нейроном. Возбуждающие нейроны (в отличие от ингибиторных) стимулируют активность в других нейронах, делают их более чувствительными к приходящим сигналам и более готовыми передавать эти сигналы дальше. В целом влияние человеческого CLOCK проявлялось в усилении связанности нейронов друг с другом: контактов между ними могло появляться больше, и поток сигналов через синапсы тоже был интенсивнее.
Отражались ли эти изменения на поведении мышей? В стандартных тестах на память, на координацию движений, на агрессивность и тревожность и др. существенной разницы между обычными мышами и мышами с активным человеческим CLOCK не было. Разница появлялась тогда, когда мышам устраивали тест с меняющимися правилами. Мышей учили искать угощение по определённым зрительным или запаховым признакам. Комбинации признаков в какой-то момент менялись, соответственно, мыши должны были переключиться на новые правила поиска, причём смена правил происходила несколько раз. Мыши с человеческим CLOCK проходили этот тест лучше обычных мышей, а также лучше мышей, у которых искусственно повышали активность их собственного мышиного CLOCK. Можно сделать вывод, что человеческий CLOCK стимулировал когнитивную пластичность (определённого рода), влияя на структуру дендритных отростков у нейронов и их способность формировать новые синапсы.
С индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками человека поступали наоборот – у них ген CLOCK отключали. Индуцированные плюрипотентные клетки – аналог стволовых зародышевых клеток: как зародышевые, так и индуцированные стволовые клетки могут превращаться в клетки любой специализации, в том числе в нейроны. Индуцированными их называют потому, что получают их из «взрослых» специализированных клеток, которые с помощью сигнальных белков возвращают в неспециализированное стволовое детство. Дальше их уже с помощью других сигнальных белков направляют развиваться в нужную сторону. И вот когда у таких искусственных стволовых клеток отключали CLOCK, а потом побуждали их превратиться в нейроны, то у получившихся нейронов дендриты оказывались устроены намного проще и с меньшей плотностью подготовительных зон для синапсов. Скорее всего, окажись такие нейроны в мозге, работали бы они хуже, чем наши обычные нейроны с нормально работающим CLOCK.
В связи с человеческим мозгом мы периодически слышим про гены, которым он обязан своим размером, сложностью и способностью к выдающимся когнитивным достижениям. Человеческий вариант CLOCK, который работает иначе, чем у других животных, видимо, тоже нужно отнести к числу тех генов, которые сыграли заметную роль в эволюции нашего мозга. (Или, говоря точнее, эволюция человеческого мозга шла в том числе через отбор этого варианта CLOCK.) Но, может быть, более интересно здесь то, что ген из довольно специального и сложного аппарата циркадных ритмов способен отвлекаться на другие, не менее сложные и ответственные задачи – в зависимости от того, где и в каких условиях ему приходится работать.