Расширенный Парацельс

 

Бродяга, гуляка, сквернослов и пьянчуга - он остался в памяти человечества как великий ученый–революционер, привнесший много нового в медицину, только начинавшую просыпаться от средневекового схоластического сна.

Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (Гогенхайм), присвоил себе громкий псевдоним Парацельс, то-есть равный Цельсу – римскому философу, оставившему капитальный труд по медицине. Парацельса считают предтечей современной фармакологии. Он одним из первых стал рассматривать организм с точки зренния химической науки и применять для лечения химические средства.

Когда заходит речь о Парацельсе, первое, что вспоминается, это его знаменитый принцип:

«Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным»

Или в другом изложении: «Всё — яд, всё — лекарство; то и другое определяет доза»

И в самом деле, трудно – если вообще возможно – найти вещество, которое не оказалось бы ядом или лекарством.

И очень мало веществ, которые были бы только целительными или только губительными.

 Нет смысла приводить много примеров. Они общеизвестны. Отравления лекарствами, принятыми в чрезмерной дозе – это «классика жанра» в детективах и печальная судебно-медицинская статистика в реальной жизни.

Даже такие «безобидные» снадобья, как парацетамол, анальгин или аспирин вполне могут отправить на тот свет. Пусть не так эффектно, как цианистый калий - злого шпиёна в лихом боевике (любопытное зрелище для медика, знающего настоящую картину отравления цианидами), но через необратимое поражение жизненно важных органов.

Самая обыкновенная вода может стать смертельным ядом даже для очень здоровых людей при избыточном питье. Известны случаи смерти спортсменов, солдат, посетителей дискотек. Причиной было избыточное питье: более 2 литров воды в час.

Собственно говоря, принцип Парацельса – это частный случай первого закона диалектики - взаимного перехода количественных и качественных изменений.

О самом Парацельсе и его принципе уже написано много и занимательно. Вряд ли стоит в стотысячный раз пересказывать общеизвестное.

Тем не менее приведу несколько выразительных примеров.

Стрихнин – общеизвестный смертельный яд, почти вдвое сильнее знаменитого цианистого калия. Когда-то им травили волков и бродячих собак.

Но в дозе всего 1мг успешно лечит парезы, параличи, быструю утомляемость, функциональные нарушения зрительного аппарата.

В истории исследования Севера известно немало случаев тяжелых и даже смертельных отравлений печенью белого медведя. Причем свеженькой, парной.

Оказывается, в печени полярного хищника накапливается витамин А в громадной концентрации: до 20 тысяч МЕ витамина А (ретинола) в одном грамме. Человеческому организму для удовлетворения насущных потребностей достаточно всего 3300—3700 МЕ витамина в сутки. Всего 50 – 100 граммов достаточно для серьезного отравления, а 300 граммов печенки могут свести в могилу.

Ботуллотоксин – один из самых страшных ядов, известных человечеству.

В годы Второй мировой войны всерьез рассматривался в качестве химического оружия.

А в наше просвещенное время препаратом ботуллотоксина – Ботоксом – успешно лечат мигрень, стойкие мышечные спазмы. И просто улучшают внешность.

Медицинское применение пчелиного и змеиного ядов общеизвестно.

 

Но, если ограничиться первой частью его знаменитой фразы, оставив только «Всё есть яд и всё есть лекарство», открывается новая интересная тема.

В самом деле, Филипп Ауреолович, будучи в полном восторге от своих медицинских успехов, искусственно сузил свой воистину великий принцип, ограничившись рассмотрением только вопроса о дозе, о количестве вводимого в организм вещества.

Да - это очень важно. Но это далеко не всё.

Доза – только один из множества аспектов взаимодействия вещества и организма, в котором любое данное вещество выступает в одной из трех ипостасей – нейтральной, целительной или убийственной .

Медикам и биологам эта тема хорошо знакома. Особенно медикам, поскольку составляет основное содержание науки – фармакологии, без знания которой невозможна сколько-нибудь осмысленная работа в медицине.

 

Но для читателей, чьи познания в биологии ограничены прочно забытыми школьными уроками, многое окажется новым и необычным.

Что же еще, кроме дозы, делает яд лекарством, а лекарство ядом?

Особенности организма.

Есть у нас в организме фермент: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа. Содержится он в эритроцитах.

Подробное описание этого фермента может быть очень интересным, но уведет нас от темы. Важно сейчас то, что наряду с нормальной формой G-6PD (так сокращенно обозначается этот фермент) существуют пять аномальных его вариантов, разной степени неполноценности.

Неполноценность G-6PD проявляется как снижением «работоспособности» эритроцита и сокращением срока его жизни, что само по себе очень неприятно, так и способностью красной кровяной клетки разрушаться при попадании в организм самых обычных веществ, в том числе вкусных и полезных.

Разрушение эритроцитов – гемолиз - может происходить массово, что приводит к гемолитической анемии – малокровию.

И это еще пол-беды.

Иногда гемолиз происходит настолько быстро и массивно, что организм оказывается отравлен собственным свободным гемоглобином. Особенно страдают почки, печень и селезенка, на которые обрушивается непосильная нагрузка.  В особо тяжелых случаях почки выключаются полностью и необратимо...

Аномалия эта наследственная. За синтез G-6PD отвечает ген, расположенный в Х хромосоме, значит эта аномалия сцеплена с полом.

Болезнью это назвать можно с некоторой натяжкой, поскольку существуют бессимптомные формы недостаточности G-6PD.

Человек живет и чувствует себя вполне здоровым, пока не вкусит запретный плод.

К таковым относятся:

конские бобы (Viciafava), вербена гибридная, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника, красная смородина, крыжовник.

И длинный список самых обычных лекарств:

Лекарственные препараты, вызывающие гемолиз у лиц с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах

 Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз

	Препараты, в некоторых случаях обладающиегемолитическим действием, но не вызывающие клиническивыраженного гемолиза в «нормальных» условиях (например,при отсутствии инфекции)
Анальгетики и антипиретики
Ацетанилид	Фенацетин, ацетилсалициловая кислота (большие дозы), антипирин, аминопирин, парааминосалициловая кислота
Противомалярийные препараты
Пентахин, памахин, примахин, хиноцид	Хинакрин (атабрин), хинин, хлорохин (делагил), пириметамин (дараприм), плазмохин
Сульфаниламидные препараты
Сульфаниламид, сульфапиридин, сульфацетамид, салазо-сульфапиридин, сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфацил-натрий, сульфаметоксазол (бактрим)	Сульфадиазин (сульфазин), сульфатиазол, сульфамеразин, сульфазоксазол
Нитрофураны
Фурациллин, фуразолидон, фурадонин, фурагин, фуразолин, нитрофурантоин
Сульфоны
Диаминодифенилсульфон, тиазольфон (промизол)	Сульфоксон
Антибиотики
	Левомицетин (хлорамфеникол), новобиоцина натриевая соль,амфотерицин В
Туберкулостатические препараты
	Натрия параамоносалицилат (ПАСК-натрий), гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги (изониазид, римифон, фтивазид, тубазид)
Другие лекарственные препараты
Нафтолы (нафталин), фенилгидразин, толуидиновый синий, тринитротолуол, неосальварсан, налидоксовая кислота (невиграмон)	Аскорбиновая кислота, метиленовый синий, димеркапрол, витамин К, колхицин, нитриты

Вот так мы «расширили» Гиппократа.

Не доза , а наследственная особенность организма делает ядом лекарства.

И даже самую обычную еду.

Дефицит G-6PD чаще всего встречается среди коренного населения стран Средиземноморья и других малярийных регионов.

Однако она не так уж редка в других местностях.

Так, она поражает примерно 2% этнических русских в России

При чем тут малярия?                                                                          К этому интересному вопросу вернемся немножко позже.

Смертельная еда.

Можно ли умереть от кусочка сыра и бокала доброго красного вина?   Нет, конечно.

Если всё в порядке с МАО.

Есть в организме такой очень важный фермент – моноамиооксидаза – МАО.

Он выполняет очень важную функцию – разрушает гормоны и нейро-медиаторы (вещества, передающие нервные импульсы), относящиеся к группе монаминов.

Это адреналин, норадреналин, серотонин, мелатонин, гистамин, дофамин, фенилэтиламин а также многие фенилэтиламиновые и триптаминовые ПАВ.

Известны два типа МАО: МАО-А и МАО-Б.

Субстратами МАО-Б являются дофамин и фенилэтиламин, а субстратами МАО-А – все остальные моноамины.

Особенно важную роль играет МАО в центральной нервной системе, поддерживая правильное соотношение нейромедиторов, определяющих эмоциональный статус.

Иначе говоря, при помощи МАО мозг балансирует между эйфорией и депрессией, между нормой и психическими расстройствами.

И не только это. Соотношение различных моноаминов определяет норму или расстройства множества жизненно важных параметров организма: артериальное давление, сердечный ритм, тонус мускулатуры, активность органов пищеварения, координацию движений...

При депрессии – самой модной хворобе в наше время - нарушен как суммарный уровень различныхз моноаминов в головном мозге, так и их соотношение.

А раз так, то медикаментозное лечение депрессии должно быть направлено на исправление этих нарушений.

Один из способов решения этой задачи - ингибирование (подавление активности) МАО.

В самом деле, если МАО будет медленнее разрушать моноаминовые нейро-медиаторы, они станут накапливаться в ткани мозга, и депрессиия отступит.

Так и происходит, когда больной принимает лекарства – ингибиторы МАО.

Таких лекарств сейчас много: ингибиторы обратимые и необратимые, селективные и неселективные...

Всё было бы хорошо и даже замечательно, если бы на фоне лечения ингибиторами МАО человека не подстерегала очень серьезная, даже смертельная, опасность: отравиться самой обычной едой.

Дело в том, что многие продукты содержат как готовые моноамины, так и их химических предшественников: тирамин, тирозин и триптофан.

На фоне подавленной активности МАО их поступление в организм приводит к всплеску уровня моноаминовых медиаторов и гормонов. Развивается тяжелые, потенциально смертельные расстройства: гипертонический криз и серотониновый синдром.

Поэтому приходится соблюдать строгую диету и полностью исключить:

Красное вино, пиво, эль, виски

Сыры, особенно выдержанные

Копчености

Маринованную, вяленую, соленую рыбу

Белковые добавки

Пивные дрожжи и продукты их переработки

Бобовые

Шоколад

Квашенную капусту.........

И длинный список лекарств, категорически несовместимых с ИМАО.

 Этакие лишения сами по себе способны загнать в депрессию.

Прав был Парацельс: воистину всё есть яд и всё есть лекарство.

Но вот в этой ситуации , как понять: что есть что?

 

Когда в товарищах согласья не

Вернемся к ИМАО.

Сами по себе они превосходные лекарства от депрессии, паркинсонизма, мигрени и еще каких-то мозговых неприятностей.

Но допустим, что пациент, принимающий ИМАО, простудился и мучимый насморком , закапал себе в нос какой-нибудь Нафтизин – надежное, проверенное средство.

И вместо безобидной заложенности носа получит «симпатический шторм» в виде гипертонического криза, нарушений сердечного ритма и психомоторного возбуждения.

Так проявит себя - в данном конкретном случае – лекарственная несовместимость.

Два хороших - сами по себе - лекарства при совместном применении стали «ядом».

Явление лекарственной несовместимости хорошо известно медикам.

При введении в практику нового лекарства, оно обязательно и очень тщательно испытывается на совместимость, и на основании результатов таких исследований вырабатываются рекомендации по применению данного препарата и список противопоказаний.

Далеко не всегда несовместимые лекарства становятся ядом.

Не так уж редко, действуя в противоположных направлениях, они взаимно нейтрализуют лечебный эффект. Тогда их просто нет смыслы принимать.

В толстенных справочниках по лекарственной несовместимости сам черт ногу сломит. Поэтому сейчас появились компьютерные программв, позволяющие мгновенно проверить комбинацию препаратов, назначенных данному пациенту.

В инструкциях, прилагаемых к лекарствам, обычно указываются основные противопоказания и запрещенные сочетания с другими лекарственными средствами.

Это очень полезно прочесть, перед тем, как начать давать-принимать новое лекарство, особенно, если оно не единственное. У врача голова – не Дом Советов, он может всего и не упомнить.

Обстоятельства и место действия.

Южная Америка, джунгли.

Первые европейцы наблюдают, как охотятся индейцы с помошью духовых трубок и отравленных стрел.                                                        Стрелы крохотные, но попадание такой стрелы в любую часть тела неминуемо означало быструю гибель жертвы. Стрелы были смазаны очень сильным ядом.

Но что было особенно удивительно: индейцы спокойно ели добытую на охоте дичь, и ни малейших признаков отравления у них не было!

Там же , в тропиках местные жители добывают рыбу , вымачивая в воде ветки и листья некоторых ядовитых растений. Мертвая рыба всплывает ниже по течению. А потом рыбаки спокойно едят эту рыбу, ничуть не тревожась о собственной безопасности.

Что общего в этих способах добычи пропитания с помощью ядов? Свойства ядов.

Они безвредны, если проходят через желудок, и смертельно ядовиты, если попадают непосредственно в кровь.

Выходит, что от способа введения вещества в организм зависит характер его действия – губительный или целительный. Или оно никак не проявит себя - как в историях с охотничьими ядами.

Множество веществ ведут себя по-разному, попадая в организм разными путями.

Например Сулема – дихлорид ртути. При наружном применении в составе мазей или растворов – хорошее лекарство против кожных болезней и неплохое средство дезинфекции.

Но это же вещество, принятое внутрь, становится опасным ядом, вызывающим смертельное отравление с крайне мучительными симптомами.

Йод. Незаменимый и вполне безопасный домашний антисепттик. В хирургии он успешно применяется вот уже полтораста лет: как в виде простейших водных и спиртовых растворов, так и в довольно сложных йод-органических препаратов.

Но тот же химичский элемент в составе рентген-контрастных средств, вводимых внутривенно, выступает как сильный аллерген, дающий тяжелые реакции, иногда вплоть до смертельно опасного анафилактического шока.

При этом даже у одного и того же человека йод выступает в роли лекарства при наружном применении и в роли яда – при внутреннем.

 

В анестезиологии и интенсивной терапии иногда требуется непрерывно контролировать артериальное давление «прямым» способом: вводя катетер, соединенный со специальным датчиком, в периферическую артерию. Обычно в лучевую артерию на запястье либо в плечевую – в локтевом сгибе. Устройство выглядит как обыкновенная капельница, поскольку время от времени надо промывать тоненький катетер, чтобы он не забивался кровяными сгустками.

Так вот, эту систему всегда самым тщательным образом маркируют: АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ! АРТЕРИЯ!

Боже упаси ввести туда лекарство – даже самое распрекрасное – предназначенное для введения в вену!

Дело, скорее всего, закончится потерей конечности. После долгих и мучительных усилий её спасти.

Что будет если лекарство, рассчитанное на внутривенное введение, попадет «мимо вены»? Может быть, оно просто не сработает.

НО что станет с больным, если ожидаемого действия нет? А если ситуация не «просто так», а критическая, и между жизнью и смертью – минуты, секунды?

Что получил больной: лекарство, яд?

Или «сработает»...

К примеру, самый обычный хлористый кальций, введенный в вену, оказывает многообразнейшее лечебное (иногда жизнеспасительное) действие. Но, введенный по ошибке рядом с веной, вызовет воспаление и даже некроз (омертвение) тканей.

И наоборот: многочисленные лекарства для подкожного или внутримышечного применения превращаются в очень опасные яды, будучи введены внутривенно.

Это всевозможные масла, суспензии, эмульсии.

Самое внимательное чтение и самое буквальное исполнение инструкций по применению данного лекарства – только это позволит лекарству не стать ядом, а врачу – убийцей.

Есть ли что-нибудь полезней генетических болезней?

Такими вот парадоксальными сентенциями любил щеголять один мой остроумный однокурсник.

А на самом деле: так ли уж парадоксален этот парадокс?

Наверно ни один разговор о наследственных болезнях не обходится без упоминаня серповидно-клеточной анемии.

Суть болезни в том, что эритроциты имеют не нормальную – менискообразную – форму, а уродливую – серповидную.

Причина её - мутации в генах HBA1 и HBA2, ответственных за синтез белковых цепей гемоглобина.

 В зависимости от сочетания мутантных генов в данном организме болезнь может быть легкой, средней тяжести и тяжелой. Или вообще – бессимптомной.

Наследуется она по рецессивному типу. Это значит, что если в геноме данного человека находятся нормальная и мутантная аллель, он останется здоровым, или проявления болезни будут незначительными. А если две мутантных аллели – разовьется полная клиническая картина.

Эта очень неприятная хворь встречается довольно редко по всему земному шару, но часто (даже слишком часто) - у арабов, евреев-сефардов, турок и представителей других народов Средиземноморья. .

И еще в нескольких, достаточно удаленных друг от друга и от Средиземного моря регионах, она поражает больший процент населения, чем это должно было быть, если исходить из случайного распределения мутантных генов в популяции.

Что же мешает естественному отбору вытеснить уродливый ген?             И что объединяет такие разные  районы?

Ответ на оба вопроса один: малярия.

Оказалось, что возбудитель малярии – одноклеточный паразит плазмодий – не способен заражать эритроциты, содержащие «нестандартный» гемоглобин.

Даже легко больные или даже клинически здоровые носители мутантных генов HBA1 и HBA2, у которых в эритроцитах имеются как уродливые, так и вполне нормальные молекулы гемоглобина, не болеют малярией.

Создалась ситуация, при которой совершенно здоровые люди умирают, а больные – живут.

Получается, что с точки естественного отбора данная наследственная болезнь – благо, «лекарство» против зла, «яда» - малярии.

Абсолютно такая же ситуация с болезнью дефицита G-6PD.

Эритроциты, в которых не хватает этого фермента, не поражаются малярийным плазмодием.

 Некоторые ограничения в диете – не слишком дорогая плата за возможность спокойно жить в опасной местности?

Есть ли еще примеры подобных парадоксов, когда болезнь полезна?       Да сколько угодно!

Подагра – мочекислый диатез.

Сравнительно недавние исследования показали, очень даже заметную корреляцию долголетия и уровня мочевой кислоты в крови.

 Совершенно аналогично ситуации с талассемией: в крайних проявлениях – мучительная болезнь; в менее выраженных – долголетие!

Ранний токсикоз при беременности.                                                    Ну очень неприятное состояние!

Статистические исследования показали, что у женщин, не страдающих от этого расстройства чаще случаются выкидыши.

Получается, что тошнота, рвота, крайняя избирательность в еде – это естественная защита плода от поступающих с пищей вредных ему веществ.

Ну ладно, в приведенных примерах болезнь, если она лекарство, то профилактическое, предотвращающее другие, более опасные.

 А может ли болезнь лечить?

Может!

До 1907 года, в котором Пауль Эрлих создал свой знаменитый «препарат 606» (Сальварсан. Кстати, типичный яд – соединение мышьяка), заражение сифилисом было равносильно смертному приговору. Лекарств от него не было.

Но вернее было бы сказать, что не было безопасных лекарственных веществ против сифилиса.

А средство исцеления было. Вернее, была – малярия!

Дело в том, что возбудитель сифилиса – бледная спирохета – очень чувствительна к высокой температуре. А для малярии как раз характерны приступы лихорадки, при которых температура «зашкаливает».

Умышленно заражая больного малярией, его избавляли от сифилиса, а от малярии потом излечивали хинином.

Лечение получалось тяжелое, даже опасное для жизни - но ведь помогало же!

 Время от времени перечитывая написанное, я задаю себе вопрос: «Так до каких же пределов можно расширить Парацельса?».           Получается, что пределов такому расширеню нет...

Тогда, скажите на милость, что есть яд и что есть лекарство?

Ответ очевиден: ВСЁ.