María Casanova, investigadora del cáncer: “La inmunoterapia ha curado a pacientes con un pronóstico de vida de tres años"

Los oncólogos tienen en sus manos un tratamiento que está curando a pacientes que hace unos pocos años estaban condenados a morir. La inmunoterapia ha logrado resultados espectaculares en personas con melanoma cuyo horizonte de vida era tres años. Sin embargo, la terapia más prometedora contra el cáncer, en la que la ciencia tiene puesta buena parte de sus esperanzas, está rodeada de incógnitas que hacen tropezar a los investigadores y a los clínicos. ¿Por qué en unos casos funciona tan bien y en otros el efecto es nulo?

Un grupo de líderes en la investigación de esta terapia avanzada se reunieron la semana pasada en Madrid para poner a funcionar un cerebro colectivo: socializar lo que ya se sabe y compartir lo que todavía no. María Casanova-Acebes es líder del grupo de inmunidad del cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y una de las organizadoras del encuentro internacional. Atiende a elDiario.es entre conferencia y conferencia.

Como investigadora, ha descubierto una cosa muy interesante: que las células tumorales distorsionan el ritmo circadiano del sistema inmunitario para que no pueda reconocerlas y atacarlas. ¿Es como decir que el cáncer provoca jet lag en el sistema para que esté despistado? 

Decir jet lag es mucho decir. Nosotros tenemos una sincronía en nuestros ritmos que están acompasados por la luz que recibe nuestro organismo y hace que seamos capaces de luchar contra infecciones, una herida o el cáncer. Pero si alteramos esos ritmos bien sea porque cambiamos nuestra dieta o patrones de sueño, eso le manda unas señales distintas al cuerpo que hace que el sistema inmune se vuelva muy tonto a la hora de reconocer cosas. Y se generan una serie de cambios en células que pueden generar un tumor. Estamos estudiando cómo esas alteraciones que se están produciendo en nuestros hábitos de vida generan perturbaciones en el sistema inmune y en la iniciación de procesos tumorales.

Hemos visto que particularmente se inhibe el reloj molecular de los macrófagos y eso es suficiente para generar una respuesta protumoral: en vez de ayudar en la lucha contra el cáncer le dan mecanismos tróficos para crecer. Nos gusta decir que es un mecanismo de subversión del sistema inmune. Las células tumorales le dicen al macrógafo: vas a trabajar en mi beneficio, en lugar de eliminarme, y bloquean su fisiología circadiana. Estamos estudiando qué señales se mandan al macrófago y cómo podemos revertirlo.

Teniendo en cuenta estos biorritmos, ¿hay alguna hora que sea mejor que otra para administrar la inmunoterapia, que usa precisamente este sistema inmunitario para combatir las células tumorales?

Hay cinco estudios en distintos tumores, como melanoma, pulmón o vejiga que sugieren que si la inmunoterapia se administra antes de las cuatro de la tarde hay una mayor supervivencia y una menor toxicidad. Estas terapias generan colitis, inflamación de la piel o dolor en las articulaciones, así que si pones el fármaco por la mañana, además de ser más efectivo, estás minimizando los efectos adversos.

Estamos intentando entender cómo esa inmunoterapia afecta a los macrófagos induciendo la muerte celular a distintas horas al día en animales. Cuando generamos muerte inmunogénica en los tumores por la mañana es mejor para reclutar células T. No solo fomentando la actividad del sistema inmune, sino bloqueando o activando cosas en las células tumorales. En cáncer es difícil ir con una terapia única. Cuando sometes al tumor a una presión con una quimioterapia, por ejemplo, se busca entresijos para avanzar. El objetivo es diseñar una droga más efectiva, que requiera menos cantidad y también menos tóxica.

Estamos estudiando cómo esas alteraciones que se están produciendo en nuestros hábitos de vida generan perturbaciones en el sistema inmune y en la iniciación de procesos tumorales.

¿De momento solo lo están probando en ratones?

Tenemos dos proyectos que tienen la idea de validar en humanos nuestras observaciones en ratones. Uno se basa en el seguimiento de un grupo de tripulantes de vuelo. Tenemos tres cohortes para analizar qué cambios ocurren en el sistema inmune en gente sometida a jet lag, con perturbaciones de más de siete horas. Lo comparamos con trabajadores de vuelos de corto rango. Hemos visto que, en cuanto a riesgo de enfermedades y bajas, la gente que viaja más corto tiene más patologías inflamatorias. En general, más enfermedades reportadas. Es interesante porque creemos que las disrupciones puede ser distintas: en el jet lag crónico hay una parte que se puede adaptar.

El otro proyecto lo hacemos en el hospital de Valdecilla (Santander) con una cohorte de 400 pacientes. Vamos a analizar a aquellos que han recibido inmunoterapia antes de las 4 y después de las 4. Queremos mirar concretamente los neutrófilos, un tipo de células, en los tumores metastásicos. Es la célula que más anticipa la respuesta inmunitaria.

Los retos que plantea esta élite de las terapias, la inmunoterapia, parecen grandes. ¿Estamos lejos de que haya alcanzado su máximo potencial?

La inmunoterapia se acaba de poner en escena. Estamos en la punta del iceberg, en el 10% que se ve cuando el 90% está bajo el agua. Estamos estudiando ahora cómo predecir las respuestas de los pacientes porque no nos ha dado tiempo. Hay un esfuerzo a nivel global por entender no solo los casos que no responden sino también los que no responden. Estamos en ese 10% que vamos a seguir explorando porque sabemos bastante poco.

Para quien sí funciona, ¿es una tabla de salvación para personas prácticamente desahuciadas hace unos años? 

Se está viendo que la inmunoterapia ha curado completamente a pacientes con melanoma. Este tipo de cáncer es el que está por excelencia dando mejores resultados. Personas con pronóstico de 3 a 5 años de vida se curan. Es un cambio radical. También vemos resultados positivos en algunos tipos de cáncer de pulmón y atentas a las primeras observaciones en mama o cabeza y cuello. Este último estaba en la lista de aquellos en los que nada funcionaba, junto con ovario y páncreas.

Que funcione mejor o peor, ¿depende solo del tipo de tumor?

No es solo una cosa. Antes se pensaba que el tipo de antígenos o mutaciones era lo que predecía cómo iban a funcionar los tratamientos de inmunoterapia. Luego un artículo negó eso rotundamente. Ahora se usan 10 o 12 combinaciones que tienen que dar positivo para administrar esa inmunoterapia. Los clínicos lo piensan bien, buscan consejo de los investigadores básicos para tomar esas decisiones porque es un tratamiento con efectos secundarios y tiene un coste muy alto.

Sin embargo, a veces pese a que se cumplen esos parámetros el tratamiento no responde y te preguntas, ¿qué pasa? Empiezas a indagar entonces qué tiene de particular esa persona para que no haya resultado.

¿Se puede reclutar al sistema inmunitario para que se ponga a trabajar contra las células tumorales?

Se puede reclutar de muchas formas, no es solo que te lleguen muchas células sino las células activadas que tienen que entrar en el tumor. Es complicado porque a veces hay impedimentos físicos, y una vez que llegan, tienen que tener las señales adecuadas para que reconozcan las células tumorales las maten. Llevamos cinco años intentando entender esos impedimentos y cómo manipularlos para que no sean obstáculos.

¿Combinar la inmunoterapia con radioterapia, por ejemplo, puede ayudar?

Tanto a radioterapia como la quimio generan una serie de señales que al sistema inmune le gustan: un poquito de inflamación, una serie de patrones de daño... Entonces el sistema dice “vamos a repararlo”. Se consigue llamar al sistema inmune, pero a veces la célula tumoral evade ese segundo reconocimiento.