В эпигенетических часах увидели причину старения
Эпигенетические механизмы заставляют организм стареть независимо от количества мутаций, которые накопились у него в ДНК.
Есть несколько молекулярных признаков, по которым можно оценить возраст клетки, органа или всего организма. Самый, наверно, известный – это длина теломер, то есть концевых участков хромосом, которые укорачиваются с каждым клеточным делением. Другой молекулярный признак старения, про который мы слышим реже, но который, тем не менее, становится всё боеле популярным среди исследователей – это эпигенетические модификации, или метки.Они появляются либо на самой ДНК, либо на белках-гистонах, которые работают упаковщиками ДНК, то открывая её для считывания генетической информации, то закрывая. Эпигенетические метки позволяют надолго изменить активность генов, подгоняя их активность под долгоиграющие условия среды. Эпигенетические изменения не всегда идут на пользу, особенно, когда клетке (или организму) живётся не очень хорошо. Считается, что многие хронические заболевания, вплоть до онкологических, подкреплены эпигенетическими аномалиями. Старение тоже влияет на рисунок эпигенетических меток, по которым можно понять, насколько быстро стареет организм.
И тут возникает вопрос, считать ли такие молекулярные изменения просто признаком старения или его причиной. Если говорить о хронических болезнях, то есть вполне убедительные доказательства того, что патологические процессы могут начинаться именно с эпигенетических модификаций ДНК и белков-гистонов. Но что насчёт обычных возрастных изменений: ухудшения памяти, слабости в мышцах и т. д. – как они связаны с эпигенетическим рисунком, который со временем неизбежно проступает в клетке?
Сотрудникам Гарвардского университета удалось показать, что эпигенетические модификации могут быть именно причиной (точнее, одной из причин) общего старения. Но молекулярный механизм тут довольно сложный, и начинается всё с повреждений в ДНК. Под действием вредоносных факторов цепи ДНК часто рвутся – и если разрыв в одной цепи залатать легко, то разрыв сразу в обеих цепях представляет большую трудность. У клетки есть инструменты, позволяющие сшить и двуцепочечный разрыв тоже, однако при двуцепочечном сшивании в ДНК порой появляются мутации, которые уже никто не исправляет. Со временем таких разрывов в ДНК возникает всё больше, соответственно, накапливается всё больше сопутствующих дефектов.
Однако дело не только в мутациях. На повреждённой ДНК перегруппировываются те самые белки-гистоны, белки-упаковщики, которые всегда так или иначе с ней связаны. От них зависит, насколько ДНК доступна для тех или иных молекулярных машин. Но когда белки-упаковщики перегруппировываются, они одновременно переключают активность генов: какие-то гены начинают работать активнее, какие-то слабее, и эти изменения случаются не потому, что клетке они нужны, а как побочный эффект ремонтных манипуляций, необходимых для того, чтобы закрыть разрыв в ДНК. Постоянная перегруппировка белков-упаковщиков из-за двуцепочечных разрывов, в конце концов, сбивает эпигенетические настройки генетической активности, провоцируя старение.
В статье в Cell описаны эксперименты с генетически модифицированными мышами, у которых можно было так рвать ДНК, что клетки её зашивали без сопутствующих мутаций. Так удалось отделить эпигенетические изменения от генетических, и одновременно показать, что именно эпигенетические подвижки могут заставить организм постареть. У модифицированных мышей намного раньше, чем у нормальных, начинала седеть шерсть, слабели мышцы и ухудшалась память – эпигенетические маркеры указывали на то, что такие мыши старели на 50% быстрее, чем обычно.
При этом их можно было омолодить, активировав несколько генов, которые работают обычно во время эмбрионального развития. О таком способе омоложения мы уже писали: два года назад в Nature была опубликована статья, в которой описывалось, как эмбриональные гены омолодили клетки сетчатки, так что она стала лучше видеть. Сейчас те же гены включили у преждевременно постаревших мышей, и через пять недель животные стали выглядеть моложе, как на клеточном уровне, так и по состоянию тканей и органов.
Эти эксперименты ещё раз показали, как гены, работающие в эмбрионе, управляют эпигенетическим аппаратом, и что вечная молодость эмбриональных стволовых клеток поддерживается эпигенетическими настройками (впрочем, молодость у них всё-таки не такая уж вечная – в какой-то момент стволовые клетки эмбриона начинают превращаться зрелые клетки разных специализаций). Насколько эпигенетическое омоложение подходит для человека, покажут дальнейшие исследования, однако у старения всё-таки не одна причина, а несколько, и омолаживая эпигенетику, не стоит забывать про укороченные теломеры и накопившиеся мутации.